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2024-03

口服缓控释制剂研究进展

近年来，随着生物医药高分子材料的广泛应用及给药系统研究的深入，缓释、控释药物制剂日益增多。早在上世纪70年代初，国外就已经开始了对缓控释制剂的开发研究，至今已经有50年的历史，由于其具有给药次数少，峰谷血药浓度波动小，胃肠道刺激轻，疗效持久、安全等优点越来越受到临床的重视，目前已成为一个研究热点^[1]。本文主要从剂型分类方面对缓控释制剂的研究进展进行简要概述。

1.缓控释制剂的概念

口服缓控释制剂有缓释和控释之分，缓释制剂指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物以维持有效血药浓度，从而达到长效作用的一类制剂，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂较少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂；控释制剂是指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，从而使血药浓度长时间维持在有效浓度范围的制剂，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂^[2]。

2.缓控释制剂的优点

缓控释药物是指到达体内后以一定的速度缓慢释放的药物，这样不但能达到平稳的血药浓度，避免血药浓度波动较大而带来的不良反应，而且还能减少给药的次数，增加患者服药的依从性^[3]。相比于普通制剂，缓控释制剂具有明显的优势，具体如下：

2.1降低给药频率，使用方便。

一般对于半衰期较短的药物，患者需要频繁服药才能达到或维持在有效血药浓度范围内，而缓控释制剂通常比普通制剂载药量大，可减少服药次数，大大提高了患者的服药顺从性。尤其对于需要长期服药的心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等慢性疾病患者特别适用。

2.2临床用药更加安全。

普通制剂在一天内需要多次给药，导致患者的血药浓度会产生较明显的峰谷波动现象，当血药浓度处于波峰时，易产生不良反应，尤其对于治疗窗较窄的药物，甚至出现中毒情况，而缓控释制剂因释药缓慢平稳，可有效减少或避免血药浓度峰谷现象，从而使发生不良药物反应的频率和严重程度得以降低，临床用药更为安全^[4]。

2.3增强药物的有效性。

相对普通制剂，缓控释制剂释药缓慢且能长时间维持在有效治疗浓度，在吸收部位也可较长时间停留，因此能使药物较为完全地被吸收，显著提高药物疗效^[5]。

3.缓控释制剂常见的剂型分类

根据释药机制和聚合物材料，可将口服缓控释制剂大致分为骨架型缓控释制剂、膜控型缓控释制剂、渗透泵型缓控释制剂及胃滞留制剂等。

3.1骨架型缓控释制剂

骨架型缓控释制剂系指药物与一种或多种惰性骨架材料混合通过压制或融合而成的制剂，采用药物溶解、骨架溶蚀和药物经孔道扩散的方式释药，最为常见的是骨架缓释片，根据所用骨架材料的不同又可分为亲水凝胶骨架缓控释片、蜡质骨架缓控释片、不溶性骨架缓控释片和混合型骨架缓控释片^[6]。常用的骨架材料有不溶性材料乙基纤维素（EC）、聚丙烯酸树脂、聚乙烯，溶蚀性材料蜂蜡、合成蜡、硬脂酸丁酯，亲水凝胶性材料羟丙甲基纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素、卡波姆等。大量研究表明，骨架材料的种类、含量、孔率及制剂手段等对缓控释制剂的释药性能有很大影响。Oun R等^[7]以顺铂为主药、明胶和聚乙烯醇（PVA）为辅料，制备水凝胶性缓控释药物制剂，并考察了PVA的用量对制剂、膨胀和释药速率的影响。试验结果表明，含有高剂量PVA的制剂膨胀和释药速率低于含低剂量PVA的制剂。

3.2膜控型缓控释制剂

膜控型缓控释制剂是采用包衣技术，选用不同功能的缓控释材料作为包衣材料，在普通片剂、颗粒等表面进行包衣，通过包衣膜调节和控制药物的释放。释药时，外层包衣膜逐渐溶蚀，产生一个时滞，通过改变包衣膜的材料和增质量比可以达到定时释药的效果。大量研究表明，时滞时间与制剂的包衣材料、厚度及包衣层的水穿透系数有关。郑琴等^[8]用大川芎方为模型药物，研究在制备过程中各项因素对脉冲片释放度的影响，已确定了最佳处方工艺，并考察了其体外释药特性。结果表明，HPMC与EC-聚乙二醇6000（PEG6000）包衣增质量比为4∶3、EC-PEG6000为5∶1时，药物在5~6h时滞时间内的累积释放量低于10％，5h~6h后出现突释，累积释放量高于80％。该脉冲片能在晚上服药，于次日凌晨达到最佳有效血药浓度。

3.3渗透泵型缓控释制剂

利用渗透泵原理和激光技术所制成的为渗透泵控释制剂，该制剂可以以匀速且零动力学的方式进行药物的释放。该种释放方式不会受到肠胃的运动及人体内pH等介质改变的影响，能有效稳定药物与血浆间的浓度比较，有效减少药物的服用频率及减少药物对肠胃产生副作用，提高患者服药的安全性，并使得患者服药更为有效。渗透泵缓控释制剂利用渗透压差作为释放动力，具有零级释药特征，目前以渗透泵片最为常见，由片芯和外包衣膜组成。口服渗透泵缓控释制剂后，介质渗透包衣膜后使渗透剂和药物溶解，在膜内外形成足够的压力差，在此作用下，药物便可通过释药小孔释放出来^[9]。渗透泵型控释制剂也分为多种结构类型，分为单室渗透泵及多室渗透泵，随着科学技术的发展又进一步衍生出了微孔型渗透泵及胶囊型渗透泵。

3.3.1单室及多室渗透泵控释制剂

单室渗透泵片片芯包含药物和促渗透剂，外包一层控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，加之高渗透辅料溶解，使膜内外存在大的渗透压差,将药液以恒定速率压出释药孔^[10]。其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯药物溶尽。Gao等^［¹¹^］发现，半透膜厚度、孔率、片芯处方及释药小孔直径影响渗透片释药速率，释药小孔直径小，释药缓慢，反之则快。

双室渗透泵片药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面的室内含有药物，遇水后形成混悬液或溶液，，下面为盐类或膨胀剂，片外再包半透膜,在靠片剂上面一室的片面上用激光打一小孔。水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生压力，推动隔膜将上层药液顶出小孔。此技术适合于制备水溶性大或难溶于水或有配伍禁忌的药物。Li等^［¹²^］将阿克他利制备成双层渗透片，克服普通片半衰期短、血浆浓度波动大等缺点，经比格犬体内释药实验发现阿克他利双层渗透片在前10h可实现药物恒速释放，且药物半衰期达普通片的2倍。

3.3.2微孔型渗透泵控释制剂

微孔控释渗透泵制剂（controlled‐porosity osmotic pump preparations）作为新型口服渗透泵传递系统（oral osmotic pump delivery system，OODS）应运而生。服药后，首先水溶性致孔剂于体内溶解，在渗透压作用下，药物通过膜上微孔持续释放，避免局部药物浓度过高或由单一释药孔堵塞引发药物突释。因此，该剂型安全性更高，且生产工艺简单，易于大规模工业化生产^［¹³^］。

4-氨基吡啶（4-aminopyridine）可有效改善多发性硬化症患者认知过程，如提高注意力、执行功能、图形练习和视觉空间技能。Bahari 等^［¹⁴^］用球磨机将纳米级亲水成孔剂（蔗糖或甘露醇）悬浮在高分子溶液中，包衣于含高水溶性药物 4-氨基吡啶片芯外层。通过扫描电子显微镜观察到药物通过膜上许多纳米孔释放，有效避免突释作用，解决传统渗透泵存在的成膜剂、成孔剂无法同时由一种单一溶剂溶解的问题，有望成为一种新型可控孔隙度渗透泵制备工艺。张颖等^［¹⁵^］在片芯中加入高分子阻滞剂，用半透性控释衣膜和普通薄膜衣膜包衣，制备氟伐他汀钠微孔渗透泵控释片。该制剂在24h内可保持恒速释药，血药浓度平稳，毒副作用小，且制备工艺简单，易于实现工业化生产。

3.3.3胶囊型渗透泵控释制剂

胶囊型渗透泵较渗透泵片剂制备简便，无需压片、包衣，此类制剂药物选择灵活，而且胶囊的囊壳和内容物可单独制备，提高生产效率，利于工业化生产^［¹⁶^］。Sun等^［¹⁷^］研制出新型盐酸青藤碱肠定位渗透泵胶囊，通过优化半透膜、填充剂、渗透剂等制剂配方因素，发现药物可完全释放，符合零级动力学特征。与市售普通盐酸青藤碱药物制剂相比，新型肠定位渗透泵胶囊可控制盐酸青藤碱释放，有效维持血药浓度，延长半衰期。因而，将肠定位和渗透泵系统相结合的新型控制系统可成为有效避免胃部刺激的给药途径。王章姐等^［¹⁸^］研究制备柚皮素自微乳不对称膜渗透泵胶囊，利用球晶技术进行自微乳固化研究，优化不对称膜渗透泵胶囊壳的最佳制备工艺。该研究为提高难溶性药物生物利用度提供参考价值，解决难溶性药物制成渗透泵制剂释药不完全性问题，且工艺简单，使得自微乳渗透泵控释胶囊在缓控释领域拥有广泛应用前景。

3.4胃滞留型缓控释制剂

胃滞留缓控释制剂利用流体动力学平衡原理或选用生物粘附性材料，使药物能长时间漂浮或粘附于胃中，且不会被胃排空速率所影响，能将药效成分按照预期速率有效释放，从而有利于药物被完全吸收，以达到缓控释和治疗疾病的目的^[19,20]，在释放完毕后还可将胃中残留制剂有效排出^[21]。施之琪等^[22]采用干粉直接压片方法制备积雪草总苷胃漂浮片，通过单因素试验及混料设计试验确定了胃漂浮片的最优处方参数，其起漂时间为（3.2±0.2）min，持漂时间＞12h，体外释放符合零级动力模型。该制剂可增加积雪草酸在胃部的滞留时间，从而提高对胃溃疡的治疗效果。

4.缓控释制剂常见的制备技术

4.1包衣技术

制剂包衣技术是基于药物和剂型设计的特点，选用不同的成膜材料及辅料，在特定的包衣设备上按照一定的工艺流程，使制剂表面形成一层或数层功能性或非功能性包衣膜。包衣技术一般应用于固态药物制剂，通过对其进行包衣可以增加药物制剂稳定性，掩味并减少刺激，改善外观以便识别，控制药物释放部位，控制药物扩散和释放速度等。对于固体缓控释制剂来说，为了能达到预期的治疗效果，往往需要定位、定时、定速释放药物，而制剂包衣技术恰好能通过选用不同功能的成膜材料、调整包衣处方的物料配比和包衣工艺参数实现预期目标，故在缓控释制剂的制备过程中应用较为广泛。

4.2纳米技术

近年来，随着科学技术的快速发展，不同的新兴技术不断地被应用到药物制剂研究中，其中纳米技术已为缓控释制剂研究提供了新的研究思路和方向。通过纳米技术制备成纳米制剂，可提高药物稳定性、减少胃肠道刺激性、降低药物毒副作用、提高生物利用度、起到缓释效果、实现靶向递送药物等^[23]。纳米缓控释制剂由于自身独特的结构优势，能通过组织细胞间隙、毛细血管、血脑屏障被吸收，最大程度地发挥药物疗效，与普通制剂相比，达到微量、高效、稳定、靶向的目标^[20]。

4.3固体分散技术

固体分散技术指药物以多种状态（如分子、微晶、胶体或无定型等）均匀分散与固态载体中的一项制剂技术，在难溶性药物增溶和缓控释制剂研究方面应用广泛，但该技术制备的缓控释制剂的老化现象仍存在，因此限制了其在临床上的应用^[24]。

4.4热熔挤出技术

热熔挤出（HEM）技术又称熔融挤出技术，系指将药物与增塑剂或聚合物等辅料与熔融态下混合，以一定的压力、速度、形状挤出成型药物产品的技术^[25]。该技术作为一种药物制剂新技术，具有较好的药物分散效果，避免有机试剂的使用，缩短生产加工步骤，有靶向性和缓释效果，挤出物含量均匀，工艺重现性高等优点，在缓控释制备方面，除具有以上优点，还能满足制备剂型多样的需求^[26]。鉴于此，该技术在制药领域被广泛应用。

5.小结

缓控释制剂作为继第一代普通制剂后的第二、三代制剂，凭借独特的优势在国内外制药领域和临床应用中占据较为重要的一席之地。但是缓释、控释制剂与理想的要求还有一段距离，还有待于技术人员进一步努力努力，如^[27]：①载体材料的选择，以获得合适的释药速度和良好的缓释功能。②对于毒性大的物，要考虑提高载体的载药量，减少在循环中的降解，减少对正常组织的毒副作用。③探寻靶向药物在体内的药物动力学规律等。随着现代科技的快速发展，各学科之间的交叉联系，互辅互成，新技术、新材料、新工艺和新设备等的不断涌现和更新，相信会更加有利于缓控释制剂领域的发展与完善，缓控释制剂的应用前景将会越来越广阔。

参考文献

[1] 褚杰, 刘秀萍, 臧恒昌. 口服缓控释制剂的研究概述 [J]. 药物生物技术, 2015, 22(03): 275-8.

[2] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典, 一部[S]. 北京: 中国医药科技出版社, 2015: 368

[3] 周捷，吕竹.新型给药系统的发展动态[J].河北化工，2008,20（6）766-768.

[4] 包星海, 栾立标. 对药物缓控释制剂的研究进展 [J]. 当代医药论丛, 2017, 15(23): 36-7.

[5] 钟荣翠. 浅谈缓、控释制剂的使用注意事项 [J]. 北方药学, 2015, 12(05): 153-4.

[6] 王清, 张亚安, 韩超群, 等. 缓释制药技术进展 [J]. 科技信息, 2012, 13: 2+13.

[7] Oun R，Plumb JA，Wheate NJ，et al. A cisplatin slow-release hydrogel drug delivery system based on a formulation of the macrocycle cucurbit[7]uril，gelatin and polyvinyl alcohol[J]. J Inorg Biochem，2014，134：100-105.

[8] Zhang GH，Hou RX，Zhan DX，et al. Fabrication of hollow porous PLGA microspheres for controlled protein release and promotion of cell compatibility[J]. Chinese Chemical Letters，2013，24（8）：710.

[9] 陈伶俐, 罗燕娜, 朱翠霞, 等. 口服渗透泵缓控释给药系统的研究概况 [J]. 中国民族民间医药, 2017, 26(14): 61-5.

[10] Jantzen GM, Robinson JR. Modern Pharmaceutics[J] . Banker GS & Rhode CT.Third edition. New York:Marcel Dekker Inc, 1996. 590

[11] Gao ZM，Tian L，Rodriguez JD. Nifedipine release from extended ‐release solid oral formulations using in vitro dissolution testing under simulated gastrointestinal compression［J］. J Pharm Sci，2020，109（7）：2173-2179.

[12] Li YN，Pan H，Duan HL，et al. Double ‐ layered osmotic pump controlled release tablets of actarit：in vitro and in vivo evalsuation［J］. Asian J Pharm Sci，2019，14（3）：340-348.

[13] 沈惠芬，郑艾妮，余诺君，等.磷酸川芎嗪pH调控长时微孔渗透泵控释片的制备［J］. 药物评价研究，2019，42（7）：1342-1349.

[14] Bahari LA，Javadzadeh Y，Jalali MB，et al. Nano - suspension coating as a technique to modulate the drug release from controlled porosity osmotic pumps for a soluble agent［J］. Colloids Surf B Biointerfaces，2017，153：27-33.

[15] 张颖，任丽霞，时耿青.一种氟伐他汀钠微孔渗透泵控释片及其制备方法：中国，106344535［P］.2019-09-20.

[16] Jin D，Wang B，Hu RF，et al. A Novel colon - specific osmotic pump capsule of Panax notoginseng saponins（PNS）：formulation，optimization，and in vitro - in vivo evalsuation［J］. AAPS Pharm Sci Tech，2018，19（5）：2322-2329.

[17] Sun YL，Zhu SS，Lu WJ，et al. A novel enteric positioning osmotic pump capsule - based controlled release system of sinomenine hydrochloride：in vitro and in vivo evalsuation［J］. Drug Deliv Sci Technol，2019，49：188-194.