2024-02
口腔速溶膜剂(oral fast dissolving films)是一种口服固体速释制剂，是从糖膏剂及口腔护理市场中的口气清新薄膜演化而来，被广泛应用于维生素及个人护理产品，为广大消费者所熟知。
口腔黏膜给药系统分类口腔黏膜给药系统一般可分为：
（1） 舌下黏膜制剂，药物通过舌下黏膜进入体循环；
（2）口腔颊黏膜制剂， 药物通过颊黏膜进入体循环；
（3）局部使用制剂，药物达到黏膜、牙组织、牙周袋起局部治疗作用。本文中主要介绍口腔速溶膜。
口腔速溶膜剂有以下优点：
（1）无需饮水，使用方便，口腔速溶膜剂是一种安全有效的剂型，患者可以在无需饮水的情况下进行服用，一般产品被设计成一张邮票的尺寸，在舌头上可以快速溶解，并随正常吞咽动作咽下，从而实现一种或几种药物有效成分的快速释放。
（2）快速给药，迅速起效。相关研究发现，口腔速溶膜剂的一些药物成分，在咽下过程中，可以更快地被口腔黏膜及食管组织吸收而进入血液。口腔速溶膜剂的口腔黏膜释药是快速给药药物的首选给药方法，尤其适合退热、止痛、过敏、睡眠障碍和中枢神经系统等疾病。
（3）适合儿童给药, 口腔速溶膜剂的出现解决了目前儿童用药的难题，其利用多种药物遮味技术，可以掩盖药物本身的不良味道，设计成儿童喜爱的水果口味，再加上其体积小，不用饮水在口腔中快速溶解的特点，容易消除儿童对服药的恐惧心理，使吃药过程变得轻松愉快。
口腔速溶膜的缺点：
（1）口腔可吸收黏膜的空间有限，一般口腔膜剂体积较小，其载药量不大(一般30～60mg），只能选择一些高活性的药物。
（2）不是所有的物质都能通过口腔黏膜， 其吸收受脂溶性、解离度、分子质量等的影响。
（3）由于剂型的特殊性，对于有吞咽困难的患者可能会引发呛咳、甚至窒息的风险。
（4）口溶膜的口感可能较差，某些患者可能难以接受。
口腔速溶膜的处方组成：
1.药物活性成分：口腔速溶膜是一个大小为 5～20cm2 含有药物活性成分的薄片，每片膜剂载药量可达到15mg。口腔膜剂体积较小，决定了其载药量不大，一般药物活性成分占整个制剂的 5％～30％。活性成分需要与其他辅料溶解混匀或粉碎后分散均匀，进而制备成膜剂。对于口感较苦的药物，需先通过添加甜味剂或包合等掩味步骤后，再与其他成分混匀后进行制备。
2.成膜材料：成膜材料可作用于黏膜，并黏附于用药部位，实现药物的释放。
理想的成膜材料应具有下列条件：
（1）生理惰性，无毒、无刺激、无不适臭味；
（2）性能稳定，不降低主药药效，不干扰含量测定；
（3）成膜、脱膜性能好，成膜后有足够的强度和柔嫩性；
（4）用于口服、腔道、眼用膜剂的成膜材料应具有良好的水溶性，或能逐渐降解；
（5）来源丰富、价格便宜。
常用的成膜材料有
（1）聚乙烯醇（简称PVA），其是为最常用的“塑型”成膜剂之一，在涂布法和热熔挤出法中均可使用，常规的型号有04-88(05-88)，18-88(05-88)等。价格低廉，成膜性好，使用最广泛；
（2）聚氧乙烯（简称PEO），具有良好的水溶性，分子量分布范围宽(10万~700万)，常应用于控释固体骨架材料。在口溶膜剂型中常选择低分子量聚氧乙烯作为成膜剂使用；
（3）羟丙基甲基纤维素（简称HPMC），易溶于冷水，常用型号有E5，E15，E50等，为“刚性”成膜材料；
（4）羟丙纤维素（简称HPC），常用型号为EF，其可以溶于水，也可以溶于乙醇，但是溶于乙醇后，结构被破坏，成膜性较差；
（5）聚维酮（简称PVP），聚维酮常用型号为K30，聚维酮单独作为成膜剂效果较差，但聚维酮在相关文献中有作为掩味剂使用的案例；
（6）共聚维酮，单独作为成膜剂效果不好，常与其他成膜剂配合使用，常用型号S630；
（7）普鲁兰多糖，普鲁兰多糖多用于食品及保健品，常与淀粉类辅料配合使用。但由于国内药用辅料供应商缺乏，故在药品辅料使用中不常见。另外，天然胶类等物料也可以作为成膜剂，但使用较少。用量在30%-50%。
3.增塑剂：为了增加膜的韧性、降低脆性，某些制剂处方中需添加增塑剂。增塑剂可以通过降低聚合物的玻璃化转化温度来改善成膜性能。增塑剂的选择需根据其与成膜材料的相容性和膜剂的制备方法来考虑。常用的增塑剂有：甘油、山梨醇、丙烯醇、低分子量聚乙二醇、邻苯二甲酸盐类衍生物例如二甲基，二乙基邻苯甲二酸二丁酯，柠檬酸盐衍生物例如三丁基、三乙基、乙酰基柠檬酸盐，三乙酸甘油酯和蓖麻油。通常，增塑剂的用量≤20％即可有效防止膜干燥后出现开裂、起皱等现象。
4.甜味剂：在口腔中崩解及溶解制剂的重要组成部分，一般一种或多种甜味剂的用量为3％～6％(w／w)。天然及人造甜味剂均可应用于速溶膜制剂中，例如山梨醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇等多元醇可以联合使用，这样可带来良好的口感及清凉的感觉。使用唾液刺激剂的目的是刺激唾液分泌，增加口腔内唾液量，以使速溶膜制剂的更快溶解。通常用于食品生产的酸类可以用作唾液刺激剂，例如柠檬酸、苹果酸、乳酸、维生素C及酒石酸。
5.填充剂：常规口腔速溶膜制剂，某些药物的规格有时仅 1~2mg甚至更少，不利于膜剂成型或临床给药，故加入一定剂量的填充剂以增大片重。或成膜材料单独使用时，需要一定量的填充剂以改善成膜效果。
常用的填充剂主要有：
①.淀粉类，包括羟丙基淀粉、麦芽糖糊精等；
②.甘露醇，相较于淀粉类填充剂，常用于咀嚼片中，兼具矫味作用。
6.着色剂：常用的着色剂是一些色素类物质例如二氧化钛，FD&C染料，着色剂用量都比较少，一般小于1％。
7.稳定剂和增稠剂：大多数口腔膜剂在制备时都需先将药物活性成分和辅料配制成溶液或混悬液。为了使药物活性成分溶解或混悬后保持均匀，需加入稳定剂或增稠剂。常用的稳定剂和增稠剂有西黄蓍胶、果胶、豆角胶、纤维素衍生物等，一般用量≤5％。
口腔速溶膜的制备工艺：目前生产上最常用的膜剂制备方法有溶剂浇铸法、热熔挤压法。
1.溶剂浇铸法（solvent casting）
溶剂浇铸法是将成膜材料完全溶于有机溶剂、纯水或有机溶剂与水的混合物中，制成均匀的黏稠液体，此处有机溶剂能增强药物的溶解并缩短干燥时间；在高速搅拌机作用下将包括药物在内的其他成分溶于少量含水溶剂中，再加至上述黏稠液体中形成匀质黏稠液，浆液以能流动为宜，不能太稀薄，以减少制膜时厚薄不均的现象，并减少干燥时间。形成的浆液涂布在浇铸模上，通过调整膜的厚度来确定剂量，放入气流干燥箱干燥，大量生产可用涂膜机（流延机）涂膜。将干燥后的膜剂切割成所需的形状和大小后进行分装。市场上常见的规格为 2cm× 2cm 和 3cm×2cm。
溶剂浇铸法是目前生产口腔速溶膜剂最常用的方法，然而也有一些缺点，如干燥步骤是个耗能过程、最后得到的产品中会残留有机溶剂、原料药的不稳定性及不良味道都可能影响成品的质量。研究表明由溶剂浇铸法生产的膜剂在储藏期间会变脆，膜剂中残留的溶剂随着时间推移会蒸发损失，最终导致膜剂伸长率下降。
2.热熔挤出法
热熔挤出法(Hot-melt Extrusion，HME)的实质是一种对熔融状态原辅料混合物进行薄膜化塑形的方法。制备过程中，将药物、成膜材料和其他辅料混合加热至熔点，使之变成均匀的熔融状态的混合物，施加外力让混合物通过带孔的模具，形成所需薄膜，待挤出的薄膜冷却后，再进行切割和包装形成膜剂。
热熔挤出法最早是用于制备固体分散体，提高难溶性药物的水溶性来改善其口服生物利用度，因为这种方法可以提高药物的溶解性，而被用于对热不敏感药物口腔薄膜的制备。该方法的最大优势在于制造过程耗时短，无需使用水或有机溶剂，不用加热干燥。并且熔融状态下药物和辅料分散均匀，最终制成的薄膜含量均一度很高，生产过程中的参数控制更为方便，减小原辅料的浪费。热熔挤出法对处方的要求较高，适用的药物有限，尤其不适用于热敏感药物。
热熔挤出器由加料斗、挤出器、薄膜金属模具和滚筒组成，其中挤出器又分为单螺旋挤出器和双螺旋挤出器，双螺旋挤出器更具优势，物料混合效果更好且滞留时间更短，双螺旋相互刮擦具有一定的自洁能力，操作参数可控性具有灵活多变的特性。
口腔速溶膜剂型可应用于抗精神病、镇痛、抗哮喘、止吐和勃起障碍等适用症领域。近年来口腔速溶膜剂型作为改良型新药的新剂型，受到各个药厂的重视。现阶段已有多个药品上市，如2020年11月27日，江苏豪森和恒瑞医药联合开发的改良型新药奥氮平口腔速溶膜正式获NMPA批准，用于精神分裂症和双向情感障碍的躁狂发作。2021年1月21日，齐鲁制药的首款口溶膜奥氮平口溶膜获批上市。2021年3 月 11 日，齐鲁制药申报的2.2类改良新药孟鲁司特钠口溶膜获批上市，用于缓解支气管哮喘或喘息型支气管炎伴有支气管痉挛的病症，为国内获批首家产品，同时为齐鲁制药的第二款口溶膜产品。齐鲁制药还有多款口溶膜处于申报上市阶段，例如他达拉非口溶膜、阿立哌唑口溶膜、盐酸美金刚口溶膜等。
国内外已将多种药物用于新型口腔速溶膜剂的研究。对于半衰期短、给药频次高、口服生物利用度差的药物，口腔膜剂是具有极大开发前景的剂型，相信在未来的时间里会成为研发热点。
参考文献：
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[2]魏婷，王丹丹，赵雅，口腔速溶膜剂改良药物剂型的研究方法，甘肃科技，Vol36, No.24, 2020.12
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