2023-02
热熔挤出技术是近年来快速发展的一项新的制剂技术，可以提高难溶性药物溶出度、改善生物利用度，在制备各种制剂和药物传递系统中表现出突出的优势， 且成本低廉、工艺简单、重现性好、生产效率高，在医药研发领域具有广阔的开发前景。
热熔挤出技术（hot melt extrusion，HME），又称为熔融挤出技术，指将药物与载体辅料在熔融状态下进行均匀混合，并以一定的压力、速度和形状挤出的一种技术。该技术使药物以分子、无定形态或亚稳定态等形式分散在载体中，对于水溶性较差药物溶解度的增加和生物利用度的提高有明显作用，在制备缓控释制剂、增加药物溶出速度及生物利用度方面具有显著优势，近年来被广泛应用于不同类型制剂的研发中。
该技术是将两种或两种以上的物料经由一个轴向空间的连续过程使粒径不断变小，在强烈剪切混合作用下，物料进行空间位置的彼此交换和相互渗透， 使物料以单相状态分散于其他物料中，使药物分布更加均匀。通过筛选合适的辅料种类和工艺参数， 热熔挤出技术使药物与辅料达到良好的相容性， 由进料口的多相状态转化为出料处的单相状态，并通过出口模孔对其赋型。
在制备过程中，药物与辅料初步混合一起后加入到逐段控温的机筒中，机筒中的螺杆元件从物料加入到挤出依次进行不同的单元操作，物料在螺杆的推动作用下向前移动，与此同时在不同的区段中熔融或软化。在混合、剪切等作用力下，物料得以均匀混合，经过固体输送、熔融、熔体输送3个过程，最终以一定的速度、压力和形状从出料口挤出。热熔挤出技术提供充分的混合与剪切作用，剪切力来自于捏制器和螺杆元件，药物得以高度混合并均匀分散于载体材料中，同时载体也起到抑制已分散药物再聚结的作用，从而大大提高了药物的溶出度，获得高度混合、均匀分散的成型产品，也能改善药物的体内释药特性。
热熔挤出技术具有以下优点：
1、提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。
2、制剂过程中无须加入有机试剂。
3、缩短生产时间,减少加工步骤,可持续性操作。
4、具有缓控释作用和靶向性。
5、挤出物的含量均匀性更好。
6、对有效成分的可压性无要求。
7、可将颗粒均匀分散。
8、不受pH和水分含量变化的影响,对人体安全。
9、减少操作单元。
热熔挤出技术处方组成一般包括药物活性成分、载体和增塑剂。
药物活性成分：作为热熔挤出制剂另外一种不可缺少的组成部分，药物活性成分需要具备一定程度的热稳定性，同时还需要在熔融状态下可以与其他辅料或载体混合，对其他成分具有较高的相容性。
载体：载体具有辅助药物成型并使药物具有缓释、速释或肠溶等特性的作用，一般情况下，热熔挤出载体要求在挤出机中易于塑形，挤出后又易于固化。目前，根据载体的溶解性可以分为水溶性载体、肠溶性载体以及难溶性载体。
水溶性载体材料包括聚维酮（PVP）类、聚丙烯酸树脂类、纤维素类、聚乙二醇（PEG）类、表面活性剂类等。常用的 PVP 类材料有 PVP 和PVP/VA；聚丙烯酸树脂的经典代表是Eudragit E100；常用的纤维素类包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维；PEG 类最常用的是 PEG 4000 和 PEG 6000；常用的表面活性剂主要有泊洛沙姆和聚山梨酯80，这些材料多用于速释固体分散体的制备。
难溶性载体材料可用于缓控释固体分散体的制备，包括不溶性骨架材料、 溶蚀性骨架材料和亲水性骨架材料三类。不溶性骨架材料的经典代表有聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素（EC）和硅橡胶等 ；溶蚀性骨架材料主要有疏水性强的脂肪和蜡类，如单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、动物脂肪、氢化植物油等；亲水性骨架材料包括甲基纤维素（MC）和羟丙基甲基纤维素（HPMC）等。
肠溶材料在热熔挤出技术中的应用十分广泛，常用的有纤维素类和丙烯酸树脂类。不同肠溶材料结构和理化性质不同，挤出的温度、热稳定性、玻璃态转化温度、溶解 pH、溶解速度及黏度等均有区别。
增塑剂：增塑剂及其他辅料也是热熔挤出技术辅料的重要组成部分，在热熔挤出技术中，常需要加入增塑剂和功能性辅料进行修饰和辅助，进一步优化挤出物的稳定性和释放特性。增塑剂一般为低分子量的化合物，能够提高载体材料的易使用性、弹性以及膨胀性，热稳定性是增塑剂的首要要求。热熔挤出技术中的聚合物载体通常需要将增塑剂加入剂型中，以改善挤出剂型的工艺条件或提高最终产品的物理力学性质。增塑剂的加入可以降低载体的玻璃转化温度，从而降低操作温度和扭转力，增加药物与载体材料的稳定性，减少药物和载体降解。常用的增塑剂有包括 PEG 类、脂肪酸酯类、表面活性剂、柠檬酸脂等。根据物料的理化性质和制剂工艺的需求，可以适当加入填充剂、增溶剂、抗氧剂、润滑剂、遮光剂等功能性辅料，这些辅料与普通制剂中所用辅料类似，但仍需满足热熔挤出技术对载体的要求。
热熔挤出技术可用于制备多种剂型如颗粒剂、丸剂、片剂、栓剂、植入剂、支架、透皮给药系统和眼部植入剂等，现阶段国外已有多款药物上市。
热熔挤出技术操作简易，组分简单，制备过程无有机溶剂，对环境友好，适合制备多种剂型，具备增溶、缓释、掩味等功能，是一个具有使用潜力的制剂技术。
