2022-02
本文节选并译自M. Sohail Arshad, S. Zafar, B. Yousef et al.. A review of emerging technologies enabling improved solid oral dosage form manufacturing and processing. Advanced Drug Delivery Reviews, 178 (2021) 113840
1.前言
片剂是应用最广泛的固体口服剂型，因为它具有自我给药、稳定性、易于处理、运输和良好的患者依从性等优点。随着时间的推移，压片技术取得了广泛的进步。本文主要从片剂赋形剂、制备工艺的进展进行介绍。这些进展将有助于制定具有优异性能属性的稳健片剂剂型的策略。
2.辅料
通常，赋形剂已被用作制剂助剂，例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、填充剂和助流剂。然而，近年来，功能性赋形剂在药物释放调节、通过黏膜粘附延长片剂停留时间和增强溶解度等方面的应用得到了广泛的探索。口服固体剂型赋形剂的选择受关键技术因素的影响，例如所需的制剂药代动力学性能、活性成分的物理或化学属性和剂量水平，所选赋形剂的功能是为了提高生物利用度、调节释放或药物稳定性等。
2.1.处方助剂
2.1.1.超级崩解剂
片剂的崩解是至关重要的，因为它会促进药物物质的溶解。天然聚合物（例如淀粉）作为制剂中崩解剂的存在可能导致周围介质的粘度增加（由于聚合物的部分可溶性质），从而阻碍崩解和溶解。这个问题可以通过交联聚合物链（以减少崩解剂对中等粘度的影响）和通过将羧基官能团加入聚合物主链（以增强亲水性）来规避，如合成聚合物交聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠等。
2.1.2.pH调节剂
微环境pH值影响固体剂型的溶解度、溶出度、降解速率和稳定性。崩解后，pH调节剂溶解在消化道介质中并调节围绕药物颗粒的停滞边界层的pH值。探索微环境pH值的调节，可提高制剂的溶出度并获得与pH值无关的药物释放，如通过分别使用碱化剂碳酸钠和氧化镁调节微环境pH值，可有效改善醋氯芬酸和替米沙坦制剂的溶出曲线。
2.2.功能性辅料
2.2.1.溶解增强剂
对于BCS II类药物，其低溶解度是影响整体生物利用度的限速步骤。已有多种策略（即活性成分的物理、化学修饰和其他杂项技术）来提高这些药物的溶解度。其中原料药的物理改性包括粒径减小（如微粉化）、晶体习性的改变（如共晶、多晶型、非晶化）和药物在载体中的均匀分散（如低共熔混合物）。药物分子的化学修饰主要为形成盐或前药、衍生化和络合。用于提高药物溶出度的其他杂项技术包括超临界流体方法和加入佐剂如增溶剂、表面活性剂和助溶剂以制备固体分散体。文献报道的通过提高药物溶解度技术或新赋形剂（如HP-β-环糊精）的药物有紫杉醇，阿霉素，昂丹司琼等。
2.2.2.粘膜粘着剂
黏膜粘附剂在黏膜表面黏附并延长制剂在胃肠道区域内的停留时间。载体的粘膜粘附分两个阶段完成：黏附到黏膜表面（润湿或肿胀）和黏膜黏附剂渗透到黏液分泌物中（相互渗透）。黏蛋白周转率、黏膜粘附聚合物-底物（黏液）界面的pH值和聚合物特性等几个因素会影响黏膜粘附现象。常用的粘膜粘附剂有聚丙烯酸、聚丙烯酸-半胱氨酸、藻酸盐-半胱氨酸、壳聚糖及其衍生物等。通过与粘蛋白的富含半胱氨酸的子结构域形成二硫键，粘膜粘附聚合物的硫醇化使粘膜粘附增加了约140倍。这些粘膜粘附剂已被用于制备利培酮、酮康唑、卡维地洛和硝酸甘油等活性成分的粘膜粘附片。
3.新型制粒工艺
3.1.热熔挤出
热熔挤出主要为先在高温下沿着机筒内的旋转螺杆混合处方组分，该熔融混合物通过挤出机，挤出物可以造粒或压缩成片剂。进料速率、局部温度、停留时间、挤出机螺杆的配置或速度和冷却速率等几个因素会影响所制备制剂的质量。热熔挤出技术已在制药工业中广泛用于制备固体分散体。热熔挤出物质以具有高固有自由能的无定形固溶体形式存在，提供更高的药物溶解度和生物利用度，但由于该过程涉及高温，该技术并不适用于不耐热药物。基于热熔挤出制备固体分散体制粒的伊曲康唑片剂Viekirax / Technivie和尼莫地平片剂Maviret/Mavyret已分别于2015年和2017年获得FDA的批准。
3.2.挤压滚圆
挤出滚圆，主要分四步完成制粒：湿物质的制备，颗粒成型并形成挤出物（挤出），破碎挤出物并形成球体（滚圆），最后干燥形成的粒料。各种处方参数（制粒液、水分含量、处方组分的理化性质）、设备参数（挤出机设计、混合机类型、滚圆机摩擦片、挤出筛网）和工艺参数（挤出速度和温度、滚圆时间和速度、滚圆机负载、干燥方法）影响颗粒的质量。挤压过程将材料致密化至饱和点，而滚圆将塑性变形引入挤出物，从而导致球体/丸粒的形成。羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素-Eudragit、淀粉-糊精混合物均已被测试为适合挤出滚圆制粒的基础材料。
3.3.共沉淀
共沉淀法包括将制剂内容物溶解在溶剂中，然后在恒定搅拌下以特定速率加入反溶剂以获得沉淀物，该过程将产生具有可预测和可重复特征的共沉淀物。共沉淀是热熔挤出或喷雾干燥的一种替代方法，用于配制固体分散体，主要因为共沉淀法不涉及对原辅料的热挑战。纳米沉淀和声沉淀是共沉淀基础上的进展技术，被广泛用于配制压片用的纳米颗粒。可生物降解的聚合物如聚丙交酯、ε-聚己内酯已被用于使用纳米沉淀方法封装药物。使用乙醇作为溶剂和水作为反溶剂相，通过声沉淀制备水飞蓟素纳米混悬液，观察到水飞蓟素的饱和溶解度和溶出度有显着改善。
3.4.基于纳米技术的方法
基于纳米技术的制造方法主要为制备纳米颗粒或纳米纤维掺入片剂，最广泛使用的制造纳米颗粒/纳米纤维的方法包括沉淀、纳米研磨和静电纺丝。其中，纳米研磨包括通过湿介质研磨减小药物粒径（
4.新型片剂技术
4.1.速崩片
速崩片可在口腔内迅速崩解，其多孔轻质基质对水具有高亲和力，与唾液接触后在口腔中迅速分解，方便吞咽。常用的速崩片制造策略包括冷冻干燥、直接压缩和3D打印。通过冷冻干燥技术配制的速崩片的处方包括填充剂、冷冻保护剂、粘合剂和粘度调节聚合物。用于制备速崩片的冷冻干燥技术包括英国R.P. Scherer公司的Zydis、法国Farmalyoc公司的Lyoc和美国Janssen公司的Quicksolv。而3D打印既可制定具有复杂形状和内部结构的片剂，也可为患者提供特定固定剂量组合的产品，可用于制剂定型。
4.2.片中片
片中片包含内部药芯和外部包衣壳，外壳控制着制剂的药物释放、强度和稳定性。制备片中片的传统干法包衣方法存在以下问题，例如无芯、双芯、偏芯（芯在侧面，不在中心）、嵌体（包衣不完整，顶面不均匀暴露）和翘起（倾斜的核心）。新型单步干式包衣设备能够在单步无溶剂工艺中准确定位核心并生产具有准确层重和缓释特性的精密质量片剂，可有效改善传统包衣方法的问题。片中片技术的好处在于可以保护吸湿性药物免受湿气的影响，可以容纳两种不同或不相容的药物，并允许药物从消化道不同解剖区域的这些层中释放出来。例如，使用低粘度羟丙纤维素（内层）和中粘度羟丙纤维素和Eudragit RSPO（包衣层）制备的硝苯地平的压缩包衣双基质长效片剂剂型表现出零级药物释放曲线，促进硝苯地平平稳控制血压的效果。
4.3.多层片
多层片剂包括两层（双）至五层（多层），可为具有不相容性或不同释放曲线的不同药物掺入每一层，也可以是具有活性成分层和一层或多层调节/非活性层的多层片剂，其中活性成分层通常夹在作为可溶胀/可侵蚀屏障并控制药物释放速率的非活性层之间。多层片可以提供不同活性成分的固定剂量组合并控制它们的给药速率，通过将它们装载在不同的层中而将不相容的治疗部分彼此分开并延长药物产品的生命周期。帕克等人开发了亲水性药物特拉唑嗪盐酸盐每天一次的三层片剂配方，上部和底部可膨胀层包含凝结剂和硬脂酸镁，而中间亲水层包含特拉唑嗪、共聚维酮和填充剂。与传统骨架片相比，制备的新型片剂表现出相对一致的释放动力学。
4.4.多颗粒系统
多颗粒系统包含多个小的离散药物递送单元（例如，微型片剂、丸剂、颗粒剂、微胶囊等），多颗粒系统中的每个单元都表现出固有的功能特性，为控制药物释放模式提供了机会。多颗粒系统具有多种优势，例如在消化道中特定部位的药物递送、比单单位系统更容易实现剂量-重量比例、剂量滴定的灵活性。Liu等人配制了含有速释和缓释微型片剂的头孢呋辛酯的粘膜粘附双相胶囊。速释小片使用泊洛沙姆 188和二氧化硅制备，而缓释小片包含壳聚糖、羟丙基甲基纤维素K100M和羧甲基纤维素钠，将两种小片填充入胶囊中该胶囊的溶出研究揭示出双相释放曲线（即药物先突释，随后通过持续释放高达约12小时。体内家兔试验显示头孢呋辛酯的口服生物利用度表现出约4倍的改善。
5.结论
与片剂相关的配方和工艺一直在不断改进，以扩大该剂型的应用范围，以通过控释、掩味和特定部位的药物释放使人群受益。据报道，不同单元操作（如粉末流动、干燥、造粒、压缩以及机器功能）的进步可提高制造效率，而质量源于设计和过程分析程序的应用大大利好这种传统但具有挑战性的剂型的制造。
