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2023-03
混悬液稳定剂的分类及作用


根据分散介质中药物粒子大小不同,液体制剂分为溶液剂、胶体溶液、乳浊液、混悬液四种分散体系。其中混悬液中药物粒子大小一般是大于0.5μm,其特征是以固体微粒分散形成的非均相的、热力学和动力学不稳定的多相体系。在药品的储存条件下,混悬液需要特别关注物理不稳定性、化学不稳定性和微生物学不稳定性,其中化学不稳定性可通过进行原辅料相容性试验或者文献资料获知,微生物学不稳定则需要进行抑菌效力试验进行控制,均为药学研究中的常规项目。而在解决物理学不稳定性则需要通过添加多种稳定剂进行实现。


1)表面张力——润湿剂

混悬液中药物微粒分散度大,微粒与分散介质之间存在着物理界面,是混悬微粒具有较高的表面自由能,混悬剂处于不稳定状态。疏水性药物的混悬剂比亲水性药物存在更大的稳定性问题。

疏水性药物制备混悬液时,必须加入润湿剂以利于分散。常用的润湿剂是HLB值为79的表面活性剂。如在制备布洛芬混悬液时,需要加入0.5%的吐温80作为润湿剂,使得布洛芬可以浸润在溶液体系中,减缓其受疏水作用而聚集。

一般来讲,润湿剂根据作用强弱、给药途径、性质三种形式来分类。

(a)根据作用强弱:一种是表面张力小并能与水混合的溶剂,比如乙醇、丙二醇、甘油等等;另一种是表面活性剂,比如阴离子表面活性剂、某些多元醇型表面活性剂、聚氧乙烯型表面活性剂。

(b)根据给药途径:根据给药途径润湿剂分为三种,一种是在外用制剂上的使用,一种是口服制剂上的使用以及注射给药的使用。

(c)根据性质:根据性质来划分,润湿剂分为阴离子型和非离子型表面活性剂。


2)重力、浮力和黏性力——助悬剂

在重力和浮力的作用下,混悬液在静置时药物微粒存在三种运动状态:

药物微粒所受重力G和浮力的大小F

混悬液在静置时药物微粒运动状态

GF

沉降

GF

静止

GF

上浮

通常药物微粒更多的是表现为沉降(如蒙脱石散)或上浮(如布洛芬混悬液),其沉降或上浮的速度一般以斯托克斯公式计算:

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u为药物微粒速度,g为重力加速度,d为药物微粒直径,ρ为药物微粒密度,ρ0为介质密度,η为介质黏度。

为了降低药物微粒速度,提高混悬液的稳定性,由斯托克斯公式可知,可作的调整为减小d值,减小ρ-ρ0值,增大η值,即分别对应减小药物微粒的粒径,减小药物微粒和介质的密度差,增大介质的黏度。其中减小药物微粒和介质的密度差并无有效方式,因此更多的是减小药物微粒粒径和增大介质的黏度。

减小药物微粒粒径可通过过筛、粉碎等方式即可实现。而增大介质的黏度则通常的方式为加入助悬剂进行调节。助悬剂通常以下5个类别:

 

助悬剂类别

举例

特点或应用

低分子助悬剂

甘油

布洛芬混悬液中甘油和蔗糖的用量分别达到10%(W/V)30%(W/V),可提供的黏度有限

蔗糖

天然高分子助悬剂

阿拉伯胶

阿拉伯胶主要在口服和局部用药物制剂中作为助悬剂和乳化剂,通常与黄蓍胶联合使用。

西黄芪胶

西黄蓍胶分散体在pH48时最稳定,pH值稍高于pH2pH2时,也可满足稳定性要求。西黄蓍胶与较高盐含量和阿拉伯胶、羧甲纤维素、淀粉、蔗糖等大多数天然或合成助悬剂有相容性。

琼脂

琼脂在医学、农业和生物工程中也有很多用途,用作细菌培养基、微生物载体。琼脂还可进一步研制成琼脂糖,它是很好的免疫扩散的介质,在临床诊断、生物化学、免疫学的分析和研究有着特殊的用途。更多应用于食品工业

黄原胶

(1)黄原胶无味、无臭、适用安全性强,粘度高,1%水溶液粘度相当于明胶的100倍,从而可作为良好的增稠和稳定剂。

(2)独特的流变性,在剪切作用下,溶液的粘度会迅速下降,一旦剪切作用解除,溶液的粘度会立即恢复。

(3)良好的热稳定性,在较大的温度范围内(-18~130℃)保持特有的功能。

(4)酸碱稳定性,其粘度基本上不受酸碱的影响,在PH112范围内能保持原有特性。

(5)具有极强的抗氧化和抗酶解作用,即使在次氯酸纳、双氧水、生物活性酶存在的条件下仍能发挥作用。

(6)具有广泛的相溶性。与瓜尔豆胶、槐豆胶混合物可产生有益的协同作用。这种结构胶在一定条件下可产生凝胶作用。

(7)与高浓度盐类、糖类共存时,仍保持稳定的增稠体系。

(8)对不溶性固体颗粒和油滴具有良好的悬浮性。

(9)微波稳定性。已经形成的稳定体系,即使在微波炉中冻结一解冻都对其性能不会产生影响。

(10)与盐类、酸碱的配伍性好,与半乳甘露聚糖的反应性好。

果胶

果胶可有效地控制药物在胃肠道的释放,曾被用在口服缓释氨溴索的凝胶剂处方中。以生物可降解的果胶作为基质,pH敏感的聚合物包衣,可延缓药物的最初释放,克服果胶在胃肠道前段的溶解问题。以酰胺化果胶为基质的贴剂,已被研究用于奎氯的给皮给药;凝胶化果胶可用于对乙酰氨基酚的口服缓释给药。果胶已用于制备控释混合高分子微球系统。

合成高分子助悬剂

甲基纤维素

甲基纤维素溶液在室温下对pH3~11的碱和稀酸稳定,在pH低于3时,葡萄糖-葡萄糖键由于酸催化而水解,并导致溶液黏度降低。加热时,溶液黏度下降直至在约50℃时形成凝胶。

羧甲基纤维素钠

主要由于其增黏的特性,羧甲纤维素钠广泛用于口服和局部用药物制剂。它的黏稠水溶液在局部、口服或注射用制剂中用作助悬剂。

羟乙基纤维素

主要用作眼科制剂和局部用药制剂的增稠剂,也可用作片剂的黏合剂和膜包衣材料。在干眼、隐形眼镜和口干的润滑剂中都含有羟乙纤维素。

聚维酮

此外,聚维酮在一些局部用和口服的混悬剂以及溶液中也作为助悬剂、稳定剂或增黏剂。许多难溶性药物与聚维酮混合后,溶解度增大

聚乙烯醇

聚乙烯醇主要用于局部用药及眼用制剂中。

硅酸类助悬剂

胶体二氧化硅

在凝胶和半固体制剂中作为触变性增黏剂和助悬剂。

硅酸铝

它单独或与其他助悬剂联合使用于口服或外用制剂中作为助悬剂或稳定剂,其水分散液与黄原酸胶等其他助悬剂混合后,由于协同作用黏度显著增加。

硅皂土

主要应用于局部用的混悬剂、凝胶剂和溶胶剂的处方中,也用于液体制剂中作助悬剂和用于制备含O/W型乳化剂的乳膏基质。

触变胶类助悬剂

硬脂酸铝

触变胶可看作是凝胶和溶胶的等温互变体系。振摇可使它从凝胶变成溶胶有利于混悬剂的使用,静置后又由溶胶变成凝胶,防止微粒沉降。触变胶作助悬剂可使混悬剂中微粒稳定地分散在分散介质中,不合并,不沉淀,例如2%单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶。

  

  从表格中可以看出各类助悬剂的特点:小分子低分子助悬剂可提供的黏度较小;天然高分子助悬剂可提供的黏度较高,且性质稳定,其中以黄原胶性质最为稳定且使用广泛;合成类高分子助悬剂可提供的黏度较高,略弱于天然高分子助悬剂,可用于口服制剂和局部制剂;硅酸类助悬剂多用于局部外用制剂;触变胶类助悬剂以其独特的触变特性使得药品微粒沉降减缓。

助悬剂不仅能增加分散介质的黏度,从而降低微粒的沉降速度;还能被药物微粒吸附在其表面形成机械性或电性保护膜,防止微粒间互相聚集或产生晶型转变。


3)斥力与引力——絮凝剂与反絮凝剂

由于混悬剂微粒荷电,电荷的排斥力阻碍了微粒聚集。加入适量的电解质可使混悬微粒Zeta电位降低到一定程度,微粒形成疏松的絮状聚集体,使混悬剂处于稳定状态。形成絮状聚集体的过程称为絮凝,所加入的电解质称为絮凝剂。絮凝沉降物经振摇又可恢复均匀的混悬状态。

微粒分散体系中的絮凝与反絮凝现象,实质是微粒间的引力与斥力平衡发生变化所致。当斥力>引力,微粒单个分散,呈反絮凝态;斥力小于引力,微粒以簇状形式存在,呈絮凝态。而斥力、引力大小的变化受微粒Zeta电位的影响,Zeta电位与双电层结构中扩散层的厚度,即所负电荷密切相关。

当混悬液中有大量固体微粒时,常易凝集成稠厚的糊状物而不易倾倒,加入适量电解质即反絮凝剂可增加其流动性。主要有枸橼酸钠、酒石酸盐、磷酸盐、碳酸盐、甘氨酸盐、琥珀酸镁、去氢胆酸钠等。枸橼酸钠的存在使胶束的缔合数增加,导致球形胶束向棒状胶束转化而使黏度增加。但当枸橼酸钠过量时,会压缩胶束表面的双电层厚度,使黏度下降。枸橼酸钠与枸橼酸配合,可组成较强的pH缓冲对。枸橼酸与其钠盐以不同的比例配合,可使pH310间变动。枸橼酸类为淀粉类物质经发酵生成,是生物体内三羧酸循环的主要代谢物之一,在水中生物降解转化为二氧化碳和水,可用作缓冲剂、螯合剂和抗氧增效剂。在制备超细微硫酸钡时,加入反絮凝剂枸橼酸钠则很少合并聚集。D-酒石酸主要作缓冲剂和络合剂;聚丙烯酸和聚丙烯酸钠主要作黏合剂、增稠剂、乳化分散剂;磷酸盐主要作缓冲剂、分散剂。三价磷酸盐较二价的絮凝作用强,磷酸根或硫酸根均不能吸附在颗粒表面来增大动电位,而是分散在双电层以外,因浓度增加,压缩双电层使动电位降低而发生絮凝。

另外,有些肝素类药物也可作良好的反絮凝剂,用于混悬液的制备,如糖酐酯、藻酸双酯钠。糖酐酯是一种抗凝作用非常弱的低分子肝素类药物。藻酸双酯钠是以海藻提取物为基础原料精制而得到的酸性黏多糖类化合物,属类肝素药。还有褐藻淀粉硫酸酯钠等都有相类似的絮凝作用。反絮凝剂中枸橼酸钠和糖酐酯因其具有良好的溶解性和对热稳定性,可与各类酶相容,安全、无毒、无污染且反絮凝效果好,是混悬液中较理想的反絮凝剂、稳定剂和分散剂,在药用辅料反絮凝剂的开发中有良好的开发前景。

综上所述,混悬液体系是以固体微粒分散形成的非均相的、热力学和动力学不稳定的多相体系。在混悬液体系中,加入润湿剂可显著降低药物微粒和分散介质之间的表面张力,从而加强药物的浸润或溶解;加入助悬剂可平衡药物微粒收到的重力、浮力和黏性力,从而减缓药品在分散介质内的上浮或沉降的运动趋势;加入反絮凝剂可平衡药物微粒之间的斥力和引力,从而减缓药物微粒发生絮凝的趋势。在实际的药品研发中,可放置于高温、冻融等较为剧烈的试验条件下,提前将影响药品稳定性的因素暴露出来,以缩短试验周期和规避研发风险。

 

 

参考资料:

1.     水溶性优良增稠剂-黄原胶,https://zhuanlan.zhihu.com/p/76846460

2.     药智网药用辅料资料库


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